Kyselina acetylsalicylová

Strukturní vzorec
Strukturní vzorec kyseliny acetylsalicylové
Všeobecné
Příjmení Kyselina acetylsalicylová
ostatní jména
  • Kyselina 2- (acetyloxy) benzoová ( IUPAC )
  • Salicyl acetát
  • Kyselina salicylová octová
  • Kyselina acetalicylová
  • kyselina o -acetoxybenzoová
  • OSEL
  • Aspirin ( USP , BP , JP )
Molekulární vzorec C 9 H 8 O 4
Externí identifikátory / databáze
Číslo CAS 50-78-2
Číslo ES 200-064-1
Informační karta ECHA 100 000 059
PubChem 2244
DrugBank DB00945
Wikidata Q18216
Informace o drogách
ATC kód
Třída drog
Mechanismus účinku

ireverzibilní cyklooxygenázy - inhibitor

vlastnosti
Molární hmotnost 180,16 g mol −1
Fyzický stav

pevný

hustota

1,35 g cm −3 (20 ° C )
Bod tání

136 ° C (částečně dekomp.)
bod varu

rozkládá se
p K S hodnota

3,49
rozpustnost
  • málo rozpustný ve vodě (2,5 g l -1 při 15 ° C)
bezpečnostní instrukce
Vezměte prosím na vědomí výjimku z požadavku na označování léčiv, zdravotnických prostředků, kosmetiky, potravin a krmiv
Označování nebezpečnosti GHS
07 - Pozor

Pozornost

Fráze H a P. H: 302
P: 301 + 312 + 330
MAK

Švýcarsko: 5 mg m −3
Toxikologická data
Pokud je to možné a obvyklé, používají se jednotky SI . Pokud není uvedeno jinak, uvedené údaje platí pro standardní podmínky .

Kyselina acetylsalicylová ( ASA pro krátký ) je široce používaný analgetické , protizánětlivé , antipyretické a agregace krevních destiček inhibitor (TAH) léčivo ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID). ASA je na seznamu základních léků WHO od roku 1977 . Látku prodávali farmaceutičtí výrobci v různých produktech od počátku 20. století.

Název aspirin , který se původně stal synonymem pro ASA v anglicky mluvících zemích a později částečně i mezinárodně, je obchodní značkou společnosti Bayer AG pro léky s touto účinnou látkou.

nomenklatura

Kyselina acetylsalicylová je obecný název pro 2-acetoxybenzoovou kyselinu, jak se jí říká podle předpisů IUPAC . Jedná se o derivát z kyseliny salicylové ( O -hydroxybenzoic kyseliny ), což znamená, že kyselina acetylsalicylová je možné chápat i jako derivát kyseliny benzoové (viz název IUPAC), a jako ester z kyseliny octové (octové salicylaldehydu esteru kyseliny).

etymologie

Čistou kyselinu acetylsalicylovou poprvé vyrobil v roce 1897 Felix Hoffmann ve spolupráci s Arthurem Eichengrünem v továrnách na barvy. Friedr. Bayer & Co. syntetizoval. Značka Aspirin byl přidán do ochranné známky roli císařského patentového úřadu dne 6. března 1899 . Tento název je odvozen od skutečného lučníku , salicylátové růžové rostliny, které se také říkalo spar (zastaralé: Spiraea ulmaria L. dnes: Filipendula ulmaria (L.) Maxim.): 'A' (pro acetylovou skupinu), 'spir' má odkazovat na historii aktivní složky (na bázi kyseliny sírové , která je chemicky identická s kyselinou salicylovou) a 'in' jako běžná přípona chemického pojmenování této doby. Jméno vymyslel Kurt Witthauer , vedoucí lékař Diakonissenkrankenhaus Halle / Saale , který v dubnu 1899 publikoval první klinickou studii o použití kyseliny acetylsalicylové.

Obchodní názvy a lékové formy

Kyselina acetylsalicylová se používá jako v monopreparation celosvětově ve více než 500 hotového léčiva v dávkové formě z tablet , sublingválních tablet , potahovaných tablet , tablet dispergovatelných v ústech , pití tablety , prášky, granule , žvýkací tablety , žvýkací dražé , šumivých tablet , s prodlouženým uvolňováním tablety , kapsle , tobolky s prodlouženým uvolňováním, injekční roztoky , čípky a dražé uvedené na trh. Níže jsou uvedeny některé příklady obchodních názvů :

  • Německo: ASS-AbZ, Acesal, Acetylin (hist.), Alka-Seltzer, Aspirin, Aspirin iv (dříve Aspisol), Eudorlin, Godamed, Herz-ASS, Miniasal, Togal-ASS, ASS-ratiopharm
  • Švýcarsko: Alcacyl, Asa-Tabs, Aspégic, Aspirin, Aspirin Direkt, Aspirin Effect, Aspirin Migraine, Aspirin protect, Aspro, Contra-Pain plus, Kardégic, Tiatral
  • Rakousko: Acekapton, Aspirin, Aspro Classic, Herz-ASS, Thrombo-ASS, Togal Mono, ASS Genericon

Kromě těchto monopreparátů je na trhu také mnoho generik a kombinovaných přípravků, které kromě kyseliny acetylsalicylové obsahují také vitamín C , paracetamol , kofein nebo hydrochlorid pseudoefedrinu , jako je Aspirin Plus C, Aspirin Plus C Forte - s aktivní složky kyselina acetylsalicylová a kyselina askorbová (vitamín C); Aspirin Caffeine - s účinnými látkami kyselina acetylsalicylová a kofein nebo Aspirin Complex - s účinnými látkami kyselina acetylsalicylová a hydrochlorid pseudoefedrinu.

Zkratka Asa (nebo ASA místo ASS) uvedená výše pochází z anglické kyseliny acetylsalicylové .

příběh

Bílá vrba ( Salix alba )

Kůra vrby byla používána jako lék na horečku a bolest všeho druhu nejpozději v raných vyspělých civilizacích . Hippokrates z Kosu , Dioskurid a římský učenec Plinius starší chápali vrbovou kůru jako lék . Varem vrby kůry , germánské národy a Kelti získány a použity pro léčebné účely extrakty, které obsahovaly látky vztahující se k syntetické kyseliny acetylsalicylové. V roce 1763 oznámil v Oxfordu žijící duchovní Edward Stone z Královské společnosti v Londýně, že tyto známé z nálezů tradice byly správné. 1828 nastoupil Johann Andreas Buchner , salicin , chemický příbuzný ASS, který v těle na kyselinu salicylovou z uvedených extraktů z vrbové kůry (reaguje, vrba , Salix k izolaci sp.), Stejně jako francouzský chemik Pierre-Joseph Leroux .

Také kastoreum (bobr), je sekrece z anální žlázy z bobra , obsahuje kyselinu salicylovou a byl až do 19. století proti křečím, hysterických záchvatů, nervozita u. V. m. použitý. V řecko-římském starověku byla látka již známá jako účinná látka proti epilepsii .

Prekurzor kyseliny salicylové (první průmyslově vyráběný a „balený“ lék na světě) vyráběl v průmyslovém měřítku od roku 1874 Friedrich von Heyden ( Chemische Fabrik von Heyden v Radebeul ) pomocí Kolbe-Schmittovy reakce . Hořká chuť látky a vedlejší účinky, jako je žaludeční nevolnost, však výrazně omezily její použití jako drogy .

Chemik Charles Frédéric Gerhardt již syntetizoval kyselinu acetylsalicylovou v čisté formě ve Štrasburku v roce 1853 . Vařením acetylchloridu s kyselinou salicylovou dokázal Hugo von Gilm (1831–1906) v roce 1859 získat nečistou kyselinu o- acetylsalicylovou jako ve vodě nerozpustnou pevnou látku. Metody Friedricha von Heydena a Huga von Gilma podrobně zkoumal Karl Kraut v roce 1869 a v obou se ve velmi odlišných poměrech vytvořily těžko charakterizovatelné anhydridy a „kyselina acetylosalicylová“ (teplota tání 118 ° C).

V roce 1872 Hugo Schiff prokázal, že anhydridy kyseliny salicylové obsahující acetyl se tepelně velmi snadno přeměňují na estery izomerní kyseliny salicylové a že se také tvoří vyšší kondenzační produkty. Z acetylchloridu a kyseliny salicylové, ale s přidáním chloridu železnatého za podmínek Friedel -Crafts z roku 1877 , byla na počátku roku 1897 vyrobena kyselina p -acetylsalicylová (teplota tání 210 ° C).

Kurt Witthauer: Aspirin, nový salicylový přípravek (duben 1899)

10. srpna 1897 byla v hlavním závodě společnosti Bayer ve Wuppertalu-Elberfeldu poprvé provedena syntéza kyseliny o - acetylsalicylové (teplota tání 136 ° C) z anhydridu kyseliny octové a kyseliny salicylové , bez vedlejších produktů. V americkém patentu z 1. srpna 1898 vynálezce Felix Hoffmann znovu podrobně objasnil, že pouze v jeho procesu a na rozdíl od variant popsaných Krautem se požadovaná kyselina acetylsalicylová tvoří v čisté formě. Patent byl udělen v USA a Velké Británii, ale ne v Německu, protože Chemische Fabrik v. Heyden v Radebeulu poblíž Drážďan pod chemikem Carl Kolbe vyrábí a prodává kyselinu acetylsalicylovou v průmyslovém měřítku od roku 1897, nejprve pod svým chemickým názvem a později pod obchodním názvem Acetylin .

Sloučenina byla testována pomocí Kurt WITTHAUER na Diakoniekrankenhaus v Halle v roce 1898 pro jeho výhody na více než 50 pacientů a on zvláště zdůrazňoval dobrou snášenlivost ve srovnání s jinými salicylové přípravky. Popis průmyslového postupu katalyzovaného kyselinou sírovou lze nalézt v Ullmann's Enzyclopadie z roku 1915. 7. dubna 1921 Bayer požádal o patent na úpravu tohoto postupu. Místo kyseliny sírové byl jako katalyzátor vhodný i malý přídavek pyridinu za jinak mírnějších reakčních podmínek.

V roce 1949 Arthur Eichengrün publikoval článek, ve kterém napsal, že plánoval a koordinoval vývoj aspirinu a některých nezbytných pomocných látek. Již před tím Eichengrün napsal z koncentračního tábora - téměř půl století po vynálezu aspirinu - IG Farbenovi (Bayerovi), když se viděl blízko své smrti, že Hoffmann se na vynálezu aspirinu podílel pouze do té míry, že on (v první chemicky zcela čisté syntéze kyseliny acetylsalicylové) postupoval podle Eichengrünových pokynů, aniž by vůbec věděl, co dělá. Během národního socialismu byl stále odmítán jako účastník nebo dokonce vynálezce, jak bylo zvykem u všech židovských úspěchů, a vynález aspirinu byl veřejně udělován především Hoffmannovi. Eichengrün si to po svém propuštění přečetl sám na výstavě, která se datuje do dob nacionálního socialismu - na jehož bránu bylo vyraženo „vstup Židům zakázán“ - na tabuli na téma aspirin. Na něm byli Hoffmann a osoba nesouvisející s vývojem aspirinu jmenováni jako vynálezci, aniž by se zmínili o Eichengrünovi. V mnoha historických pojednáních a encyklopediích na toto téma je vzhledem k těmto procesům během nacionálního socialismu a historických knih, které byly ovlivněny, Felix Hoffmann primárně jmenován vynálezcem nebo pravděpodobným vynálezcem a Eichengrünova deklarace v jeho díle vydaném v roce 1949 je často pouze s názvem jako tvrzení.

Oba Felix Hoffmann a Arthur Eichengrün jsou diskutovány vynálezců syntézy vedlejší produkt-volné kyseliny acetylsalicylové. Nedávno, v roce 1999, Walter Sneader z katedry farmaceutických věd Strathclyde University v Glasgow dospěl k závěru, že Eichengrün byl vynálezcem aspirinu - Bayer tuto teorii v tiskové zprávě okamžitě popřel. Eichengrünovi bylo kvůli jeho židovskému původu během nacistické éry stále více bráněno ve vědecké práci. Jisté je, že po schválení Aspirinu byl Eichengrün povýšen na vedoucího farmaceutického oddělení společnosti Bayer AG a Hoffmann se stal vedoucím marketingového oddělení. Bayer však původně uváděl na trh přípravek na potlačení kašle vyvinutý o jedenáct dní později Hoffmannem, diacetylmorfinem (DAM) , který se stal známým jako heroin , protože po testech na lidech se předpokládalo, že aspirin má příliš mnoho vedlejších účinků.

  • Přítomnost zboží v americké drogerii (2018)

  • Reklama na aspirinové tablety v Tiroler Volksbote (Jižní Tyrolsko) ze dne 28. října 1926

  • Balení, kolem roku 1940

Chemické a fyzikální vlastnosti

Makro snímek krystalů ASA rekrystalizovaných z vody

Kyselina acetylsalicylová je bílý prášek nebo tvoří ploché až jehlovité krystaly se slabým zápachem kyseliny octové. P K S hodnota je 3,5. Taje při teplotě 136 ° C, při teplotách nad 140 ° C dochází k rozkladu. Kyselina acetylsalicylová je snadno rozpustná v ethanolu a zásadách, ale špatně rozpustná v benzenu nebo studené vodě (3,3 g · l -1 při 20 ° C), což je dáno hydrofobním benzenovým kruhem. Rozpustnost ve vodě se při zahřívání výrazně zvyšuje. Díky své podstatně lepší rozpustnosti ve vodě se terapeuticky používají také hořečnaté a vápenaté soli . Hustota kyseliny acetylsalicylové je 1,35 g · cm −3 , tlak par je nízký.

Výrobní

Krystaly ASA

Fenolická hydroxylová skupina v ortho -poloze ke karboxylové skupině kyselých reaguje salicylové s acetanhydridem acetylaci , přičemž vodík hydroxylové skupiny pomocí acetylovou skupinou nahrazuje.

Syntéza ASA

Za tímto účelem se průmyslově vyráběná kyselina salicylová esterifikuje ( acetyluje ) protonovaným anhydridem kyseliny octové na fenolové hydroxylové skupině pomocí Kolbe-Schmittovy reakce . Alternativně lze reakční produkt Kolbe-Schmittovy reakce (salicylát sodný) také acetylovat přímo anhydridem kyseliny octové , což vede ke stechiometrickému množství kyseliny acetylsalicylové a octanu sodného .

Typickými vedlejšími produkty všech syntéz ASA jsou kondenzační produkty acetylsalicylový anhydrid (ASN), o -acetylsalicylsalicylová kyselina (ASSA), o -salicylová kyselina (SSA) a disalicylid, musí být odstraněny následnou krystalizací.

farmakologie

Kvartérní struktura molekuly COX-2 inhibovaná ASA

Efekty

Kyselina acetylsalicylová působí inhibicí cyklooxygenáz COX-1 a COX-2 .

Systémové efekty

Úleva od bolesti, antirevmatická, antipyretická a protizánětlivá

Kyselina acetylsalicylová inhibuje agregaci krevních destiček i v malých dávkách (30–50 mg) inhibicí cyklooxygenázy COX-1 , se zvyšujícími se dávkami (0,5–2 g) inhibicí cyklooxygenáz COX-1 a COX-2 a následným snížením tvorby z prostaglandiny rovněž decentralizované analgetika, anti- revmatických a antipyretické a nakonec (2-5 g) protizánětlivý .

Zvýšení sekrece žaludeční kyseliny

Prostaglandiny se také podílejí na regulaci sekrece žaludeční kyseliny a prokrvení žaludeční sliznice, takže inhibicí syntézy prostaglandinů ve vyšších dávkách a dlouhodobějším příjmem ASA, například v souvislosti s léčbou revmatických obtíží, může dojít k žaludečnímu nepohodlí a žaludečnímu krvácení .

Žaludeční nesnášenlivosti je do značné míry založen na (požadované) systémové inhibice syntézy prostaglandinu, a může být v nejlepším případě zmírnit jinými formami podávání (enterosolventní tablety, čípky nebo intravenózní podání). Léková forma, která uvolňuje účinnou látku ležící na žaludeční sliznici, však navíc na krátkou dobu poškodí žaludeční tkáň.

Nádory

Inhibicí syntézy prostaglandinů může kyselina acetylsalicylová také bránit degeneraci benigních střevních nádorů do rakoviny. Melanomu lze také předcházet pravidelným užíváním ASA.

Pro krátkodobé použití v dávkách 500 až 1 000 mg pro akutní bolest je kyselina acetylsalicylová srovnatelná ve své toleranci s jinými léky proti bolesti dostupnými v lékárnách.

Mechanismus účinku

Acetylace serinového zbytku prostaglandinu H 2 syntázy-1 kyselinou acetylsalicylovou

Fungování kyselinou acetylsalicylovou, a to inhibice prostaglandinu výroby, byla objasněna v roce 1971 John Robert Vane , pro kterou obdržel na Nobelova cena za medicínu v roce 1982 spolu s Sune Bergström a Bengt Samuelsson :

Účinek kyseliny acetylsalicylové je založen na nevratné inhibici prostaglandinu H 2 - syntázy , přesněji cyklooxygenáz, COX-1 a COX-2 . Tyto enzymy katalyzují tvorbu prostaglandinů zvyšujících zánět a z. B. Tromboxan A 2 , který mimo jiné. má účinek aktivující krevní destičky . Během inhibice kyselina acetylsalicylová přenáší acetylový zbytek na aminokyselinový zbytek ( serin 530) těsně před katalytickým centrem. Výsledkem je, že kyselina arachidonová jako substrát enzymu již nemůže dosáhnout aktivního centra a enzym je trvale deaktivován. Kyselina acetylsalicylová inhibuje COX-1 asi 10 až 100krát více než COX-2. Protože krevní destičky nemohou reprodukovat enzymy kvůli nedostatku buněčného jádra, antikoagulační účinek na ně je nevratný - doba účinku je tedy stejná jako doba přežití krevních destiček (8-11 dní).

Dalším nepřímým mechanismem účinku je nepřímá inhibice cyklooxygenázy : kyselina acetylsalicylová účinně zvyšuje aktivitu izoforem cytochromu P450 CYP2E1 a CYP4A1, které rozkládají kyselinu arachidonovou na epoxyeikosatrienové kyseliny . Některé z těchto epoxyeikosatrienových kyselin patří k endogenním antipyretikům , tj. Látkám v těle, které omezují reakci na horečku ; inhibují cyklooxygenázu-2 účinněji než samotný aspirin.

Farmakokinetika

Kyselina acetylsalicylová prochází rozsáhlým prvním průchodu - metabolismus (některé z nich již v žaludku a střevní stěny speciálními esterázami ) a má orální biologickou dostupnost ve výši přibližně 70%. Během 15 minut se v těle přemění na hlavní metabolit kyseliny salicylové. V krvi se váže na albumin o 50–70% .

Vedlejší účinky a kontraindikace

Vedlejší účinky, které se vyskytují při dávkování analgetik, jsou obvykle menší povahy: relativně často jsou pozorovány nevolnost, pálení žáhy a zvracení. U astmatiků může být příčinou záchvatů kyselina acetylsalicylová, což lze vysvětlit skutečností, že v důsledku inhibice cyklooxygenáz dochází k nadměrnému zásobování kyselinou arachidonovou , která pak podporuje tvorbu bronchokonstrikčních (bronchiálních konstrikcí) leukotrienů . Křížové reakce s jinými proti bolesti, jako je ibuprofen , diklofenak nebo naproxen je běžné.

Drogová komise německé lékařské profese upozorňuje, že kyselina acetylsalicylová může při pravidelném užívání způsobit podráždění sliznic, krvácení do zažívacího traktu a žaludeční vředy. V případě zánětlivého onemocnění střev ( Crohnova choroba , ulcerózní kolitida ) se doporučuje opatrnost, protože kyselina acetylsalicylová může způsobit recidivu.

Možným pozitivním účinkem na výše uvedené ADR jsou antioxidanty, jako jsou. B. Zkoumány tokoferoly a tokotrienoly .

U dětí a mladistvých s horečnatým onemocněním by aspirin neměl být používán, protože (možná po uzdravení z virového onemocnění) může někdy vyvolat fatální syndrom, který Reye může způsobit;  měly by být použity alternativní látky - jako je paracetamol nebo ibuprofen . Ve Velké Británii je z tohoto důvodu zakázáno volně prodejné podávání kyseliny acetylsalicylové dětem a mladistvým do 16 let. Diskutuje se také o supresivním účinku na nespecifický imunitní systém, protože imunitní modulátor kyselina deoxycholová (literatura) se může aktivovat až poté, co účinky kyseliny acetylsalicylové odezní. Přesto existují klinické obrazy i v dětství, pro které je léčba kyselinou acetylsalicylovou rozhodně indikována. Patří mezi ně revmatická horečka nebo Kawasakiho syndrom .

Kyselinu acetylsalicylovou lze během těhotenství podávat pouze v malých množstvích, protože ASA může vést k předčasnému uzavření ductus arteriosus nenarozeného dítěte, zejména ve třetím trimestru . Matka má navíc kvůli inhibované srážlivosti krve zvýšený sklon ke krvácení při porodu.

V roce 1999 byl počet aspirinu a souvisejících smrtelných úrazů mezi Američany odhadován na 16 500 ročně.

V roce 2004 se aspirin dostal do titulků, protože velká studie s 88 000 účastníky ( Health Nurses 'Study ) ukázala souvislost mezi dlouhodobým a častým užíváním aspirinu a rakoviny slinivky . V předchozí studii s 28 000 účastníky ( Iowa Women's Health Study ) byl u aspirinu prokázán opačný účinek, a sice, že pravidelný příjem chrání před rakovinou slinivky. Ještě větší studie American Cancer Society s celkovým počtem 987 000 účastníků však ukázala, že aspirin nemá ani propagační, ani ochranný účinek ve vztahu k rakovině pankreatu. To platí jak pro ženy, tak pro muže.

Britská metaanalýza v roce 2010 ukázala jasné a významné snížení výskytu rakoviny tlustého střeva - a možná i jiných typů rakoviny - s denním příjmem ASA. Byly analyzovány údaje o pacientech ze 7 studií (23 535 pacientů, 657 úmrtí na rakovinu). Bylo prokázáno, že dlouhodobý příjem (alespoň 5 let) aspirinu vede ke snížení úmrtí na rakovinu bez ohledu na dávku (75 mg a více), pohlaví nebo kuřácké návyky, přičemž účinek se zvyšuje s rostoucím věkem testu subjektů a prodloužení doby příjmu. Jak gastrointestinální (například kolorektální karcinom nebo rakovina jícnu ), tak non-gastrointestinální karcinomy (například rakovina plic ) byly méně pravděpodobné, že způsobí smrt při dlouhodobé konzumaci aspirinu (analyzováno bylo až 20 let). Účinek byl zvláště výrazný u adenokarcinomů (gastrointestinálních a non-gastrointestinálních). Užívání aspirinu denně po dobu 5–10 let, s přihlédnutím k vedlejším účinkům ASA, by vedlo ke snížení úmrtí během této doby o přibližně 10%.

U astmatiků je podíl pacientů s intolerancí ASA kolem 8 až 20% a u pacientů s nosními polypy kolem 6% až 15%. Tato alergie je známá jako Samterova triáda . Existuje podezření na genetickou (dědičnou) predispozici .

Ve švédské studii, publikované v srpnu 2009 v odborném časopise Pharmacoepidemiology and Drug Safety , s 58 465 účastníky studie pomocí registru úmrtnosti a užívání drog zdokumentovaného v registru pacientů, bylo zjištěno, že použití aspirinu u diabetických pacientů bez jakéhokoli příznaky kardiovaskulárních chorob vedly ke zvýšené úmrtnosti . Snížení úmrtnosti však bylo pozorováno při použití aspirinu u diabetických pacientů se známkami kardiovaskulárních onemocnění. Předchozí praxe užívání aspirinu i u diabetiků bez kardiovaskulárních symptomů by pak měla být revidována, dokud nebudou k dispozici další poznatky z probíhajících studií.

Jak ukázala studie publikovaná ve Švýcarsku v roce 2010, pravidelný příjem aspirinu může vést nejen k častému krvácení z nosu; Pacienti užívající aspirin k profylaxi srdečních chorob v dávkách 100 mg a 300 mg denně měli závažnější krvácení z nosu než srovnatelní pacienti, kteří aspirin neužívali a vyžadovali více chirurgické léčby.

Při pokusech na zvířatech na krysách podle Červeného seznamu existovaly náznaky možného teratogenního ( teratogenního ) účinku chronického požití ASA během březosti.

Lékaři z University of Sydney publikovali v roce 2013 v časopise Journal of the American Medical Association (JAMA) studii, která naznačuje, že pravidelný příjem aspirinu je zodpovědný za poškození sítnice ( makulární degenerace (AMD)).

Australská dlouhodobá studie publikovaná 18. října 2018 Monash University v Melbourne, která se objevila v americkém časopise The New England Journal of Medicine , zjistila, že užívání kyseliny acetylsalicylové mělo negativní vliv na život. Příjem drogy zdravými pacienty je často zcela nadbytečný. Metaanalýza publikovaná 22. ledna 2019 vědci z King's College London v americkém časopise Americké lékařské asociace (JAMA) se 164 225 testovanými subjekty z celkem 13 sérií klinických testů dospěla k závěru, že použití kyseliny acetylsalicylové (ASA, aspirin) byl zodpovědný za osoby bez kardiovaskulárních onemocnění s nižším rizikem kardiovaskulárních příhod ( poměr rizik 0,89; absolutní snížení rizika 0,38%) a zvýšeným rizikem závažného krvácení (poměr rizik 1,43; zvýšení absolutního rizika 0 (47%) je připojeno. Německá srdeční nadace doporučuje příjem ASA jako inhibitorů agregace trombocytů pouze u pacientů s významným rizikovým profilem srdečního infarktu nebo mrtvice.

Lékové interakce a interakce

Vzhledem k četnosti současného užívání přípravků ASA a vitaminu E je možné interakci léčiv s ohledem na účinky na koagulační systém věnována větší pozornost a doporučuje se důkladná kontrola koagulačních parametrů. Zdravotní aspekty možné zvýšené tendence ke krvácení při současné léčbě tokoferolovými přípravky jsou v literatuře diskutovány již nějakou dobu.

Kromě toho v poslední době přibývá důkazů, že kyselina acetylsalicylová a některé další léky proti bolesti ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léků nebo nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) a paracetamolu mohou snížit účinnost očkovacích látek, protože tělo po očkování produkuje méně ochranných protilátek . Ta je připisována skutečnosti, že léčiva, jako je kyselina acetylsalicylová, narušují terminální diferenciaci B buněk na plazmatické buňky produkující protilátky . Vědci a lékaři proto doporučují, abyste se na nějakou dobu před a po očkování vyhnuli vhodným lékům.

Zneužití v případě zranění

Kyselina acetylsalicylová je nevhodný jako je lék proti bolesti potlačit bolest rány, jako je například po chirurgických zákrocích nebo zranění, jako antikoagulační účinek trvá až do asi sedm dní po podání poslední dávky, a tím podporuje krvácení. Vzhledem k nevratné inhibici cyklooxygenázy v krevních destičkách není možné podat protijed k okamžitému odstranění antikoagulancia . Spíše je třeba počkat, až tělo vytvoří nové funkční destičky . Požitá kyselina acetylsalicylová tímto způsobem může zmařit plánovanou lékařskou operaci kvůli zvýšenému riziku krvácení . Ve zvláště naléhavých případech lze antikoagulační účinek kyseliny acetylsalicylové částečně zvrátit podáním koncentrátů krevních destiček .

Zneužití v případech okluze sítnicové žíly

Mezi oftalmology je rozšířený zvyk předepisovat aspirin jako další léčivo při léčbě pacientů s okluzí sítnicové žíly, tj. S okluzí centrální žíly (ZZV) nebo s okluzí větve (VAV) v sítnici oka. Důvod jeho širokého použití spočívá v prokázaném účinku aspirinu na závažné systémové trombózy žil . Proto se věřilo, že by mohl být podobně užitečný pro okluze sítnicových žil.

Komplexní studie na téměř 700 pacientech však ukázala, že aspirin a další antikoagulancia ( antikoagulancia ) mají na vývoj zraku u pacientů s CRF spíše nepříznivý účinek než ochranné nebo hojivé vlastnosti. Několik expertních skupin, včetně Royal College of Ophthalmologists v Londýně, se vyslovilo proti používání těchto léků (včetně aspirinu) u pacientů s okluzí sítnicové žíly.

Oblasti použití

Kyselina acetylsalicylová se používá nejen jako lék proti bolesti, ke snížení horečky a jako protizánětlivé léčivo, ale především v nízkých dávkách k inhibici agregace krevních destiček a tím k prevenci nových infarktů a mrtvic (sekundární / terciární profylaxe ) v případě známých arteriosklerotických cévních změn.

Není vhodný k primární prevenci u zdravých pacientů

Kyselina acetylsalicylová však není vhodná k primární prevenci zdravých pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem - to dokázaly tři studie z roku 2018. American Heart Association a American College of Cardiology pak se rozhodl pro změnu příslušné pokyny pro klinickou praxi. Kyselina acetylsalicylová obvykle způsobuje krvácení v gastrointestinálním traktu. Přesto miliony lidí i nadále užívají nízké dávky kyseliny acetylsalicylové každý den, a to i bez lékařského předpisu.

ASS se používá v kombinaci např. B. s klopidogrelem se také používá u pacientů s čerstvými stenty v koronárních tepnách, aby se zabránilo okluzi ( trombóza stentu ). ASA je také součástí standardní terapie při nouzové léčbě akutního koronárního syndromu, jako je srdeční infarkt. V jedné studii bylo zjištěno, že intravenózní podávání ASA je v těchto případech výhodnější než orální podávání.

Vzhledem ke svým pozitivním účinkům na polycythemia vera byl Evropskou komisí aspirin udělen status léčivého přípravku pro vzácná onemocnění .

Diskuse o odporu

V malé studii byla zjištěna rezistence vůči kyselině acetylsalicylové různého stupně, přičemž vliv má i dávková forma. Z tohoto důvodu existuje kontroverze ohledně zavedení zařízení pro testování odolnosti vůči kyselině acetylsalicylové u pacientů, kteří potřebují antikoagulant . V případě pozitivního testu by závěrem bylo předepsání jiného antikoagulancia (např. K prevenci nových infarktů ). Kandidátem na to je klopidogrel, který je ale zhruba 100krát dražší než kyselina acetylsalicylová. Z tohoto důvodu má farmaceutický průmysl silnou motivaci inzerovat zavedení testů odolnosti vůči kyselině acetylsalicylové , zatímco zdravotní pojišťovny a někdy i lékaři se k tomu spíše zdráhají.

Další použití, tavidlo pro měkké pájení

Kyselina acetylsalicylová se také používá jako tavidlo při měkkém pájení .

toxicita

Vysoké dávky, například 10 g ASA u dospělých, mohou vést k život ohrožující metabolické acidóze (překyselení) s paralýzou dýchání a bezvědomím. Vnitřní ucho může být také poškozeno, což má za následek ztrátu sluchu nebo tinnitus . Bylo také popsáno poškození ledvin ( analgetická nefropatie ).

Prošlé přípravky nebo přípravky vonící po octu by se již neměly používat. Ty byly pravděpodobně vystaveny velkému teplu a vlhkosti, což nejenže nepříznivě ovlivňuje účinek, ale také produkuje produkty fenolické degradace, které jsou toxické pro žaludek autokatalytickým rozkladem.

Vedlejší účinky skupiny zmírňující bolest kolem ASA, neopioidních analgetik (spolu s paracetamolem , ibuprofenem a dalšími), patří mezi 16 nejčastějších příčin úmrtí v USA. Protože však počet obětí volně prodejných léků proti bolesti není ve statistikách uveden jednotlivě, veřejnost přebírá nebezpečí v. A. navyklé nebo dlouhodobé požití je stěží pravdivé.

Nařízení CLP s větou H zdraví škodlivou při požití se týká větších množství účinné látky, jak se s nimi zachází při její výrobě, ale samozřejmě ne na množství v hotových tabletách, když jsou požity podle příbalového letáku.

Průměrná letální dávka (LD 50 ) pro orální požití u potkanů je 200 mg / kg tělesné hmotnosti.

důkaz

Aby byla kyselina acetylsalicylová chemicky detekována, je nejprve rozdělena na kyselinu salicylovou a kyselinu octovou pomocí alkalické nebo kyselé hydrolýzy . Jako katalyzátor , hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková se používá, v němž je látka vaří. Bez zahřívání vzniká v roztoku hydroxidu sodného pouze sodná sůl, která díky svým iontovým vlastnostem přechází do roztoku, ale nereaguje. Po hydrolýze se uvolní kyselina salicylová je možné zjistit pomocí chloridu železa (III), (FeCl 3 ) (červená, fialová chelátový komplex je vytvořen ) nebo hydroxamové kyseliny reakcí . Stanovení octanu nebo kyseliny octové se provádí zápachu testem, esterifikace s chlorethan (tvorbou charakteristické vůně ethylacetátu ), nebo přidáním dusičnanu lanthanitého (III) (LA (NO 3 ) 3 ), a jodu (modré zbarvení).

Kvalitativní a kvantitativní stanovení kyseliny acetylsalicylové ve farmaceutických přípravcích nebo v krevní plazmě se výhodně provádí chromatografickými metodami, jako je. B. HPLC , plynová chromatografie nebo plynová chromatografie s vazbou hmotnostní spektrometrie . Vysoce specifickou analýzu kyseliny salicylové - jako metabolického produktu v lidském séru - lze provést pomocí HPLC s fluorescenční detekcí.

literatura

webové odkazy

Wikislovník: Kyselina acetylsalicylová  - vysvětlení významů, původ slov, synonyma, překlady
Wikislovník: Aspirin  - vysvětlení významů, původ slov, synonyma, překlady
Commons : Aspirin  - sbírka obrázků, videí a zvukových souborů

Individuální důkazy

  1. ↑ b c d e f vstupu na kyseliny o-acetylsalicylové v databázi GESTIS látkové v IFA , přístupné 9. ledna 2019. (Vyžadován JavaScript)
  2. ↑ K problému tepelné přeměny během měření teploty tání viz H. Erdmann: γ-Oxycarbostyril z kyseliny antranilové . In: Zprávy Německé chemické společnosti . Vol.32, svazek 3 . F. Friedländer, Berlín 1899, s. 3572 f . ( Digitized on Gallica ).
  3. ↑ Patent DE134234 : Způsob přípravy salicylidu. Publikováno 1. září 1901 , Žadatel: Hoffmann-La Roche . A R. Anschütz: O novém disalicylidu. In: Ber. d. Dt. Chem. Ges. 52, 1919, s. 1875-1895, jmenovitě s. 1883; doi: 10,1002 / cber.19190520911 .
  4. ↑ Vstup na Aspirin®. In: Römpp Online . Georg Thieme Verlag, přístup 21. května 2014.
  5. ↑ Švýcarský fond úrazového pojištění (Suva): Mezní hodnoty-aktuální hodnoty MAK a BAT (hledejte 50-78-2 nebo kyselinu acetylsalicylovou ), přístup 16. září 2019.
  6. ↑ a b Zápis o aspirinu do databáze ChemIDplus Národní lékařské knihovny USA (NLM)
  7. ↑ H. Bekemeier: Otrava salicylamidem a kyselinou salicylovou u koček ve srovnání s jinými zvířaty. I. In: výzkum drog . 5, 1955, s. 572-575. PMID 13276287 .
  8. ↑ a b Walter Sneader: Objev aspirinu: přehodnocení. In: BMJ. 321 (7276), 23. prosince 2000, s. 1591-1594. PMC 1119266 (volný plný text).
  9. ↑ Christina Schott, Eva Maria Feller, ASPIRIN - Nekonečný příběh , University of Bayreuth, 25. července 2018. Přístup 2. srpna 2019.
  10. ↑ Karsten Schrör, HK Breddin: Kyselina acetylsalicylová v kardiovaskulárním systému: 50 let po Felixi Hoffmannovi . Springer DE, 1996, ISBN 3-7643-5646-4 , s. 8 ( omezený náhled ve vyhledávání knih Google).
  11. ↑ Pharmavista - databáze mezinárodních hotových léčivých přípravků .
  12. ↑ Contra-Pain® plus . In: compendium.ch . 25. května 2016. Citováno 27. července 2018.
  13. ↑ z. BK-C. Bergmann, J. Ring (Ed.): Historie alergie. Verlag Karger Medical and Scientific Publishers, 2014, s. 132 ( omezený náhled ve vyhledávání knih Google); Adrian Kerr: Starověký Egypt a my: Dopad starověkého Egypta na moderní svět. 2009, s. 100 f. ( Omezený náhled ve vyhledávání knih Google).
  14. ↑ a b O. Lafont: Od vrby k aspirinu. In: Rev Hist Pharm. (Paříž). 55 (354), červenec 2007, s. 209-216. PMID 18175528 .
  15. ^ Charles F. Gerhardt: VII. - O některých nových sloučeninách salicylové. In: QJ Chem. Soc. 7, 1855, s. 60-62, doi: 10,1039 / QJ8550700060 .
  16. ↑ H. Hlasiwetz, Hugo v. Gilm: Acetylové deriváty kyseliny floretové a salicylové. In: Annals of Chemistry and Pharmacy. 112, 1859, s. 180-182.
  17. ↑ K. Kraut: O sloučeninách salicylových. In: Annals of Chemistry and Pharmacy. 150, 1869, s. 1-20, konkrétně s. 9 a násl.
  18. ↑ Hugo Schiff: O anhydridech kyseliny salicylové . In: Annals of Chemistry and Pharmacy . páska 163 , 1872, s. 218-228 ( archive.org ).
  19. ↑ M. Bialobrzeski, M. Nencki: O kyselině acetsalicylové . In: Zprávy Německé chemické společnosti . Vol. 30, svazek 2 . F. Friedländer, Berlín 1897, s. 1776–1779 ( digitalizováno na Gallici ). - č. CAS13110-96-8 (teplota tání 215-216 ° C).
  20. ↑ Patent US644077 : kyselina acetylsalicylová. Podáno 1. srpna 1898 , zveřejněno 27. února 1900 , přihlašovatel: Farbenfabriken z Elberfeld Co., NY, vynálezce: Felix Hoffmann. ‌
  21. ↑ Andreas Schumann, Bernhard Sorms: historie drogové práce Drážďany . Vyd.: AWD.pharma GmbH & Co. KG. Drážďany 2002, s. 31 f .
  22. ^ Diakoniekrankenhaus Halle z roku 1868 ( Memento z 18. listopadu 2013 v internetovém archivu )
  23. ↑ Ullmanns Enzyclopädie svazek 1, s. 150. Popis procesu Bayer, pravděpodobně Eichengrün jako člen redakčního týmu
  24. ↑ Patent DE 386679, podaný 7. dubna 1921 Rudolfem Berendesem a Wilhelmem Gruettefienem.
  25. ↑ Tisková zpráva Bayer AG, září 1999 ( Memento ze dne 28. září 2007 v internetovém archivu ). Citát z Gelsenzentrum Židovský chemik Dr. Arthur Eichengrün - průkopník aspirinu .
  26. ↑ F. von Bruchhausen, S. Ebel, AW Frahm, E. Hackenthal: Hagers Handbook of Pharmaceutical Practice. Svazek 7: Látky A - D. 5. vydání. Birkhäuser / Springer, 1991, ISBN 3-540-52688-9 , s. 43-44.
  27. ↑ Bernd Schäfer: Přírodní látky v chemickém průmyslu. Spektrum Akademischer Verlag, 2007, ISBN 978-3-8274-1614-8 , s. 277.
  28. ↑ Elisabeth Arkenau: Nové lékové formy pro kyselinu acetylsalicylovou , disertační práce, Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, s. 32: Vedlejší produkty syntéz ASA
  29. ↑ Christina A. Gamba, Susan M. Swetter, Marcia L. Stefanick, Jessica Kubo, Manisha Desai, Katrina M. Spaunhurst, Animesh A. Sinha, Maryam M. Asgari, Susan Sturgeon, Jean Y. Tang: Aspirin je spojen s nižším riziko melanomu u postmenopauzálních kavkazských žen. In: Rakovina . 2013, s. N / a - n / a, doi: 10,1002 / cncr.27817 .
  30. ↑ JR Vane: Inhibice syntézy prostaglandinů jako mechanismus účinku léků podobných aspirinu. In: Nat. New Biol. 231, 1971, str. 232-235. PMID 5284360 .
  31. ^ Nobelova cena za medicínu nebo fyziologii 1982: „Za její průkopnickou práci na prostaglandinech a blízce příbuzných biologicky aktivních látkách.“ Informace od Nobelovy nadace o udělení ceny.
  32. ↑ W. Kozak a kol.: Molekulární mechanismy horečky a endogenní antipyresy. In: Ann NY Acad Sci. 917, 2000, s. 121-134. PMID 11268336 .
  33. ↑ Informace o produktu Aspirin® 100 mg tablety. ( Memento z 29. dubna 2006 v internetovém archivu ) (PDF).
  34. ↑ TH Lee, PE Christie: Leukotrieny a astma vyvolané aspirinem. In: Thorax . páska 48 , č. 12 , 1. prosince 1993, s. 1189–1190 , doi : 10,1136 / tl.48,12.1189 , PMID 8303620 , PMC 464963 (volný plný text).
  35. ↑ Y. Kamisah, HM Qodriyah, KH Chua, MF Azlina only: Vitamin E: Potenciální terapie pro poškození žaludeční sliznice. In: Pharm Biol . 52 (12), prosinec 2014, s. 1591–1597. PMID 25026358
  36. ↑ MI Nafeeza, AM Fauzee, J. Kamsiah, MT Gapor: Srovnávací účinky frakce bohaté na tokotrienol a tokoferolu v žaludečních lézích vyvolaných aspirinem u potkanů. In: Asia Pac J Clin Nutr. 11 (4), 2002, s. 309-313. PMID 12495264
  37. ↑ MM Wolfe et al.: Gastrointestinální toxicita nesteroidních protizánětlivých léků. In: N Engl J Med . 340, 1999, s. 1888-1899.
  38. ↑ PM Rothwell a kol.: Účinek denního aspirinu na dlouhodobé riziko úmrtí na rakovinu: analýza údajů o jednotlivých pacientech z randomizovaných studií. In: Lancet. 6. prosince 2010, PMID 21144578
  39. ↑ A. May et al.: Rodinné vyšetření u pacientů s intolerancí ASA a rhinosinusitidou. In: ENT. 48/2000, s. 650-654.
  40. ↑ L. Welin, L. Wilhelmsen, A. Björnberg, A. Odén: Aspirin zvyšuje úmrtnost u diabetických pacientů bez kardiovaskulárních onemocnění: švédská studie propojení záznamů. In: Pharmacoepidemiol Drug Saf . 2009 11. srpna PMID 19672841 .
  41. ↑ MB Soyka, K. Rufibach, A. Huber, D. Holzmann: Je těžká epistaxe spojena s příjmem kyseliny acetylsalicylové? In: Laryngoskop . páska 120 , č. 1 , leden 2010, s. 200-207 , doi : 10,1002 / lary.20695 , PMID 19877246 .
  42. ↑ Aspirin může očividně poškodit sítnici. Svět online.
  43. ↑ John J. McNeil a kol., Pro skupinu ASPREE Investigator Group: Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly In: The New England Journal of Medicine , 18. října 2018, doi: 10.1056 / NEJMoa1803955 .
  44. ^ Sean L. Zheng, Alistair J. Roddick: Sdružení užívání aspirinu pro primární prevenci kardiovaskulárních příhod a krvácivých příhod. In: JAMA. 321, 2019, s. 277, doi: 10,1001 / jama.2018.20578 .
  45. ↑ Helmut Gohlke: ASA proti infarktu je vhodná pouze pro určité lidi. German Heart Foundation, 10. března 2010, přístup 10. září 2019 .
  46. ↑ Thomas Voigtländer: ASA: Neberte to trvale kvůli možným vedlejším účinkům? German Heart Foundation, 1. listopadu 2016, přístup 10. září 2019 .
  47. ^ Co-medikace a multimedikace u uživatelů kyseliny acetylsalicylové a vitaminu E v Německu . Zvláštní recenze. In: JK Aronson (Ed.): Side Effects of Drugs Annual . páska 26 . Elsevier, Amsterdam / Boston / Heidelberg 2003 ( omezený náhled ve vyhledávání knih Google).
  48. ↑ Melchert HU, Knopf H, Pabel E, Braemer-Hauth M, Du Y: Ko- a multimédia u uživatelů léků ASA a vitaminu E ve Spolkové republice Německo. Výsledky federálních průzkumů zdraví 1984-1999. , Int J Clin Pharmacol Ther. Listopad 2001; 39 (11): 488-91, PMID 11727969
  49. ↑ S. Bancos, MP Bernard, DJ Topham, RP Phipps: Ibuprofen a další široce používaná nesteroidní protizánětlivá léčiva inhibují produkci protilátek v lidských buňkách . In: Cell Immunol . páska 258 , č. 1 , 2009, s. 18-28 , PMID 19345936 .
  50. ↑ VA Blaho a kol.: Cyklooxygenáza-1 organizuje tvorbu zárodečného centra a přepínání tříd protilátek prostřednictvím regulace IL-17 . In: J Immunol . páska 183 , č. 9 , 2009, s. 5644-5653 , PMID 19843949 .
  51. ↑ Roman Prymula a kol.: Účinek profylaktického podávání paracetamolu v době očkování na febrilní reakce a protilátkové reakce u dětí: dvě otevřené, randomizované kontrolované studie . In: The Lancet . páska 374 , č. 9698 , 2009, s. 1339-1350 , PMID 19837254 . soniped.org ( Memento ze 14. listopadu 2011 v internetovém archivu ) (PDF)
  52. ↑ Běžné léky proti bolesti mohou zředit sílu záběrů proti chřipce. University of Rochester Medical Center (URMC), přístup 27. července 2011 .
  53. ↑ Léky proti bolesti oslabují ochranu proti očkování. In: Spiegel Online . Citováno 4. prosince 2009 .
  54. ↑ MP Bernard, RP Phipp: Inhibice cyklooxygenázy-2 narušuje expresi základních transkripčních faktorů plazmatických buněk a diferenciaci lidských B-lymfocytů . In: Imunologie . páska 129 , č. 1 , 2010, s. 87-96 , PMID 20050331 .
  55. ^ Volně prodejné léky proti bolesti mohou ovlivnit sílu vakcíny. WXXI, přístup 27. července 2011 .
  56. ↑ Účinek očkování může být některými léky výrazně oslaben. Pulmonolog online, přístup 4. prosince 2009 .
  57. ^ Vliv profylaktického podávání paracetamolu v době očkování na febrilní reakce a reakce protilátek u dětí Pořadí F1000: „Výjimečné“ a mění klinickou praxi. Medscape , přístup 26. července 2011 .
  58. ↑ Hayreh SS: Oční vaskulární okluzivní poruchy: přirozená anamnéza vizuálního výsledku. . In: Prog Retin Eye Res . 41, 2014, s. 1-25. doi : 10,1016 / j.preteyeres.2014.04.001 . PMID 24769221 . PMC 4073304 (plný text zdarma).
  59. ↑ Ageno W, Beyer-Westendorf J, Garcia DA, Lazo-Langner A, McBane RD, Paciaroni M: Pokyny pro léčbu žilní trombózy na neobvyklých místech. . In: J Thromb Trombolýza . 41, č. 1, 2016, s. 129-43. doi : 10,1007 / s11239-015-1308-1 . PMID 26780742 . PMC 4715841 (plný text zdarma).
  60. ↑ Colin W. O'Brien, Stephen P. Juraschek, Christina C. Wee: Prevalence užívání aspirinu pro primární prevenci kardiovaskulárních chorob ve Spojených státech: Výsledky průzkumu National Health Interview Survey z roku 2017. In: Annals of Internal Medicine. 171, 2019, s. 596, doi: 10,7326 / M19-0953 .
  61. ↑ infarkt myokardu. Citováno 17. března 2018 .
  62. ↑ U. Zeymer, T. Hohlfeld, J. vom Dahl, R. Erbel, T. Münzel: Prospektivní, randomizovaná studie časově závislých protidestičkových účinků 500 mg a 250 mg kyseliny acetylsalicylové i. proti. a 300 mg p. nebo v ACS (AKUTNÍ) . In: Trombóza a hemostáza . páska 117 , č. 3 , 2017, doi : 10.1160 / TH16-08-0650 .
  63. ↑ Rozhodnutí komise EU ze dne 29. července 2004 o označení léku „kyselina acetylsalicylová“ jako léčiva pro vzácná onemocnění podle nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 141/2000 .
  64. ↑ Studie o rezistenci ASA na neurologyreviews.com ( Memento z 21. listopadu 2004 v internetovém archivu ).
  65. ↑ K. Schrör , H.-Ch. Diener: Sekundární prevence u TIA a mrtvice - klopidogrel nebo ASA? . In: CARDIOVASC. 2/2001, s. 8.
  66. ↑ | Patentová specifikace (německý patent DE4415527) o použití kyseliny acetylsalicylové nebo kyseliny salicylové nebo při měkkém pájení.
  67. ↑ Květina: Aspirin a paracetamol v chemickém srovnání. Cornelsen Verlag.
  68. ↑ K. Hohmann: Organická základní stáž. Experiment: Detekce kyseliny salicylové (PDF; 389 kB), Philipps University of Marburg , Script zimní semestr 2007/2008.
  69. ^ Hermann Hager: Hagers Handbook of Pharmaceutical Practice. 5. vydání. Springer Verlag, 1994, ISBN 3-540-52688-9 .
  70. ↑ H. Kallbacher: Chemická stáž pro lékaře: Syntéza léčiva kyselina acetylsalicylová (ASA, aspirin). (PDF; 128 kB), 8. den kurzu, skript stáže Eberhard-Karls-Universität Tübingen .
  71. ↑ F. v. Bruchhausen, H. Hager: Hagerova příručka farmaceutické praxe. Svazek 2: Metody. Springer-Verlag, 1994, ISBN 3-540-52688-9 , s. 124.
  72. ↑ N. Ramos-Martos, F. Aguirre-Gómez, A. Molina-Díaz, LF Capitán-Vallvey: Aplikace kapalinové chromatografie na současné stanovení kyseliny acetylsalicylové, kofeinu, kodeinu, paracetamolu, pyridoxinu a thiaminu ve farmaceutických přípravcích. In: Journal of AOAC International . 2001, 84 (3), s. 676-683. PMID 11417630 .
  73. ↑ JT Franeta, D. Agbaba, S. Eric, S. Pavkov, M. Aleksic, S. Vladimirov: HPLC test kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu, kofeinu a fenobarbitalu v tabletách. In: Farmakologie . 57 (9), 2002, s. 709-713. PMID 12385520 .
  74. ↑ D. Tsikas, KS Tewes, FM Gutzki, E. Schwedhelm, J. Greipel, JC Frölich: Plynová chromatografie-tandemové hmotnostní spektrometrické stanovení kyseliny acetylsalicylové v lidské plazmě po orálním podání nízké dávky aspirinu a guaimesalu. In: J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 709 (1), 1998, s. 79-88. PMID 9653928 .
  75. ↑ HU Melchert, H. Knopf, E. Pabel, M. Braemer-Hauth, Y. Du: Co- and multimedication in users of ASA and vitamin E drugs in the Federal Republic of Germany. Výsledky federálních průzkumů zdraví 1984-1999. In: Int J Clin Pharmacol Ther . 39 (11), 2001, s. 488-491. PMID 11727969 .