Acetylcystein

Strukturní vzorec
Strukturní vzorec (R) -N-acetylcysteinu
Všeobecné
Nevlastní název Acetylcystein
ostatní jména
  • Kyselina L -α-acetamido-β-merkaptopropionová
  • Kyselina ( R ) -2-acetylamino-3-sulfanylpropanová
  • ACC
  • N- acetylcystein (NAC)
  • ( R ) -N- acetylcystein
  • L - N- acetylcystein
  • N -Acetyl- L -cystein
  • Acetylcysteinum
  • ACETYL CYSTEINE ( INCI )
Molekulární vzorec C 5 H 9 NO 3 S
Stručný popis

Bílá krystalická pevná látka
Externí identifikátory / databáze
Číslo CAS 616-91-1
EC číslo 210-498-3
Informační karta ECHA 100,009,545
PubChem 12035
ChemSpider 11540
DrugBank DB06151
Wikidata Q375613
Informace o drogách
ATC kód
Třída drog

Expektorans

Mechanismus účinku

Štěpení disulfidových můstků na sekreci v průduškách

vlastnosti
Molární hmotnost 163,20 g mol -1
Fyzický stav

pevně

Bod tání

106-108  ° C
bezpečnostní instrukce
Vezměte prosím na vědomí výjimku z požadavku na označování drog, zdravotnických prostředků, kosmetiky, potravin a krmiv
Označení nebezpečnosti GHS
žádné piktogramy GHS
Fráze H a P. H: žádné H-věty
P: žádné P-věty
Toxikologické údaje

5050 mg kg -1 ( LD 50 ,  krysa ,  orální )

Pokud je to možné a obvyklé, používají se jednotky SI . Pokud není uvedeno jinak, uvedené údaje platí pro standardní podmínky .

Acetylcystein (zkráceně ACC , NAC ; zastaralá kyselina merkapturová ) je syntetická chemická sloučenina . Používá se jako lék na respirační onemocnění se zaseknutým sputem , tj. H. používá se jako odstraňovač kašle ; jeho účinnost je však kontroverzní.

Jeho nejlépe zdokumentovaným účinkem má acetylcystein protijed na intoxikaci acetaminofenem . Kromě toho se acetylcystein používá mimo označení v nefrologii , infekčních chorobách a psychiatrii .

Farmakologické a toxikologické vlastnosti

Acetylcystein je derivát přirozeně se vyskytující aminokyseliny cysteinu . Jeho plazmatický poločas je přibližně jedna hodina. Po orálním podání podléhá acetylcystein výraznému efektu prvního průchodu , při kterém je deacetylován na L- cystein. O účinné látce a jejím metabolitu se říká, že mají zúžení hlenu ( secretolytické nebo mukolytické) a vykašlávání (sekretomotorický) účinek v bronchiálním traktu. Účinek se říká, že nastává štěpením disulfidových můstků, které se vyskytují v mukopolysacharidech, které tvoří sekreci vytvářenou v průduškách . Viskózní hlen uvíznutý v průduškách by měl být lépe vykašlatelný zkapalněním. Protizánětlivý účinek je diskutován jako alternativní mechanismus účinku, který má být založen na schopnosti reaktivní SH skupiny acetylcysteinu vázat chemické radikály .

Acetylcystein také dodává tělu cystein , který potřebuje k produkci glutathionu . Glutathion hraje důležitou roli v biotransformaci škodlivých látek („detoxikace“). Zvláště když se paracetamol rozkládá cytochromem P450 , vzniká N- acetyl- p- benzochinonimin , který ničí jaterní buňky a je neutralizován glutathionem.

Acetylcystein inhibuje expresi prostaglandinu E2 a COX-2 in vitro , což je pravděpodobně způsobeno jeho účinkem jako antioxidantu a souvisejícím účinkem na redox-citlivý transkripční faktor NF-kB .

Acetylcystein je převážně netoxický a má jen málo nežádoucích účinků. To bylo prokázáno v preklinických studiích. Například orální podávání 300 mg účinné látky na kg tělesné hmotnosti po dobu 52 týdnů nevedlo k žádným změnám na zdraví psů.

V klinické studii u lidí bylo prokázáno, že denní dávka 11,6 g acetylcysteinu perorálně po dobu tří měsíců nevedla k závažným vedlejším účinkům.

Stimulace produkce glutathionu v játrech podáváním acetylcysteinu (jako dárce cysteinu ) byla ve stanovisku EFSA z roku 2004 spojena s možnými zdravotními riziky u zdravých kontrolních osob .

Při intravenózní léčbě otravy paracetamolem u lidí acetylcysteinem existují zkušenosti s maximálními denními dávkami až 30 g acetylcysteinu. Intravenózní podání velmi vysokého množství acetylcysteinu vedlo k částečně nevratným anafylaktoidním reakcím , zejména při rychlém podání . V jednom případě byly po masivním intravenózním předávkování hlášeny epileptické záchvaty a mozkový edém vedoucí k úmrtí.

Acetylcystein deriváty jsou degradační produkty těchto kondenzačních produktů z glutathionu s cizorodých látek v lidském těle (jako součást biotransformace ), a mohou být detekovány v moči .

Dějiny

V roce 1960 bylo zjištěno, že thioly mají expektorační účinek. Účinek je zvláště výrazný v souvislosti s cysteinem . Kvůli citlivosti cysteinu na oxidaci byl použit N- acetylcystein.

AL Sheffner prokázal mukolytické vlastnosti N- acetylcysteinu v roce 1963 a Sprince v roce 1986 prokázal, že jeho použití u kuřáků má plicní ochranný účinek.

prezentace

Jako výchozí materiál se používá solný hydrochlorid L- cysteinu , který je odolnější vůči oxidaci, protože samotný L-cystein je snadno oxidován na cystin atmosférickým kyslíkem . Smaltované ocelové kontejnery o objemu 4–10 m³ se osvědčily jako reakční nádoby. Vysoce koncentrovaný vodný roztok hydrochloridu se nejprve neutralizuje v ochranné atmosféře dusíku a neustálého ochlazování 40% roztokem hydroxidu sodného na přibližně PH 7,5 (výchozí pH přibližně 1) a poté se pomalu současně přidává acetylová skupina s anhydrid kyseliny octové navázaný na atom dusíku. Reakční směs nyní obsahuje vysoké koncentrace N-acetylcysteinu, NaCl a volné kyseliny octové. Aby se izoloval ve vodě velmi rozpustný N- acetylcystein, musí se kyselina octová nejprve odsát ve vakuové odparce při přibližně 70 ° C. Koncentrace N- acetylcysteinu se zvyšuje na několik 100 g / l. Většina NaCl vytvořeného během reakce se oddělí během odpařování a jeho rozpustnost ve vodě se na rozdíl od N- acetylcysteinu s rostoucí teplotou stěží zvyšuje.

Takto vytvořený koncentrát se poté znovu zředí malým množstvím vody, aby se během následného ochlazení udržel NaCl obsažený v roztoku, zatímco N- acetylcystein krystalizuje a poté se oddělí odstředěním.

Surový produkt se znovu čistí rozpuštěním v horké čisté vodě a filtrací přes aktivní uhlí a poté krystalizuje, odstředí, promyje a vysuší podchlazením roztoku a zavedením vysoce čistých očkovacích krystalů konečného produktu. Krok sušení je zásadní pro stabilitu při skladování a čistotu produktu a účelně se provádí v ochranné atmosféře.

Díky vynikající rozpustnosti N- acetylcysteinu ve vodě se matečné louhy získané v mezikrokech vracejí do jednotlivých kroků procesu, což klade značné nároky na logistickou infrastrukturu pro množství vyrobené kapaliny. Kromě toho musí být při nízkých teplotách odpařováno velké množství vody, což vyžaduje hodně energie.

Vysoká citlivost cysteinu a N- acetylcysteinu na oxidaci je stejně problematická, dokonce i sebemenší stopy iontů železa (II) katalyzují oxidaci thiolové skupiny cysteinu na disulfidovou sloučeninu cystin.

oblasti použití

Nemoci dýchacích cest

Acetylcystein je široce používaná účinná látka pro zkapalňování hlenu a podporu vykašlávání při kašli. Za tímto účelem se podává orálně , inhalativně nebo parenterálně .

Účinnost acetylcysteinu, pokud jde o zesílení hlenu, nebyla prokázána u jednoduchých respiračních infekcí. Terapeutická účinnost v bronchitidy je kontroverzní, protože studie z 1980 nesplňuje dnešní požadavky na studijní designu. Podle směrnice DEGAM tedy neexistuje žádné doporučení pro ACC při léčbě chřipkové infekce nebo akutní bronchitidy, protože randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie nemohly prokázat žádné významné účinky na funkci plic, bronchiální hlen, systémové okysličování a / nebo potřeba ventilace. Použití ACC jako expektoranta je proto kriticky zpochybněno z lékařského hlediska.

U cystické fibrózy , onemocnění, které je doprovázeno silným hromaděním hustého hlenu v průduškách, se zdá, že vysoké dávky acetylcysteinu zlepšují příznaky.

Protijed na předávkování

Ukázalo se, že acetylcystein je účinný jako antidotum při otravě nebo předávkování paracetamolem nebo akrylonitrilem . Pro hospitalizaci se používají velmi vysoké dávky, přičemž ACC se podává orálně po dobu 72 hodin nebo intravenózně po dobu 20 až 21 hodin . IS orální podávání stejně účinný jako intravenózní, ale hůře snášeny jako nevolnost a zvracení. Z tohoto důvodu je přinejmenším v Evropě výhodné intravenózní podání. Léčba je nejúčinnější, pokud je zahájena do osmi hodin po užití paracetamolu. ACC se také doporučuje jako protijed ve všech fázích těhotenství.

Příjem aminokyselin

Acetylcystein je často obsažen v infuzních roztocích pro parenterální zásobování aminokyselinami u ledvinové nedostatečnosti, jaterní nedostatečnosti, jaterní encefalopatie a u pacientů na dialýze.

Jiné (použití mimo označení)

Nefrologie

Mimo povolené oblasti použití, d. H. při off-label použití se acetylcystein používá k prevenci akutního selhání ledvin u vysoce rizikových pacientů před rentgenovým vyšetřením kontrastní látkou. Zde se podává 2 × 600 mg den před vyšetřením a v den vyšetření. Účinnost tohoto opatření je kontroverzní. Zatímco několik studií zjistilo vysokou účinnost profylaxe acetylcysteinu, většina studií neprokázala významný účinek.

Infekční choroby

Pokusy na zvířatech na myších ukázaly, že ACC zvyšuje míru přežití po infekci patogeny malárie - parazity rodu Plasmodium - z 20 na 100 procent. Tělu je umožněno chránit jaterní buňky před přebytečným volným lemem, který se uvolňuje do krve při zničení červených krvinek. Studie neprokázaly, zda účinná látka pomáhá také lidem s malárií.

Účinek acetylcysteinu jako antioxidantu byl zkoumán ve studii na zvířatech. Autoři ze svých studií usuzují, že ACC by mohl mít při užívání antibiotik příznivý účinek na nežádoucí účinky. U chinolonových antibiotik , aminoglykosidů a beta-laktamových antibiotik zjistili menší poškození mitochondrií při dalším podávání ACC. ACC zjevně hraje roli při udržování glutathionu dostupného v buňkách , nejdůležitějšího endogenního antioxidantu , který byl použit, když byla uvedená antibiotika použita u myší po 4 dnech bez současného podávání ACC. Další studie, s nimiž by mohly být výsledky přeneseny i na člověka, čekají na vyřízení.

V malých studiích bylo zkoumáno použití acetylcysteinu u pacientů s HIV a AIDS . Doposud nebyly prokázány žádné významné účinky léčby ACC na náhradní markery průběhu onemocnění HIV, jako je virová zátěž nebo počet buněk CD4 . Prohlášení profesních sdružení a oficiální terapeutické doporučení pro acetylcystein dosud neexistují.

Ve vědeckých kruzích se diskutuje o použití acetylcysteinu u chronické prostatitidy . Muko proteiny tvoří hlavní složku sekrece prostaty. Podávání mukolytický se používá k čištění žláz kanálech v prostatě . To bylo dosud úspěšně testováno v několika jednotlivých případech s ACC, ale dosud to nebylo klinicky prokázáno.

psychiatrie

Acetylcystein také hraje stále důležitější roli v psychiatrii díky svému účinku na metabolismus glutaminu v mozku. Předmětem výzkumu je zejména použití u schizofrenie , obsedantně-kompulzivní poruchy a deprese .

ACC by v budoucnu mohl hrát roli v protidrogové terapii. Studie na zvířatech ukázaly, že krysy závislé na kokainu ztratily větší motivaci k podávání drogy v důsledku ACC než ty, kterým bylo podáváno placebo.

literatura

  • T. Ahola, V. Fellman, R. Laaksonen, J. Laitila, R. Lapatto, PJ Neuvonen, KO Raivio: Farmakokinetika intravenózního N-acetylcysteinu u předčasně narozených dětí. In: Eur J Clin Pharmacol . 55, 1999, str. 645-650.
  • GK Isbister, IK Bucens, IM Whyte: Předávkování paracetamolem u předčasně narozeného dítěte. In: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 85, 2001, s. F70-F2.

Obchodní názvy

Monopreparáty

ACC (D, A, CH), Acemuc (D), Acemucol (CH), Acetyst (D), Aeromuc (A), Dynamucil (CH), Ecomucyl (CH), Fluimucil (D, A, CH), Helvetussin ( CH), Mucorben (A), Mucofluid (CH), Myxofat (D), NAC (D), Secresol (CH), Solmucol (CH), různá generika (D, CH) Lysox (L)

Kombinované přípravky

Alvesin (D), Aminopäd (D), Aminoplasmal (D), Deltamin (D), Infesol (D), Nephrotec (D), Periplasmal (D, A), Pädamin (A), Rinofluimucil (CH), Salviamin (D ), Solmucalm (CH)

webové odkazy

  • Vstup na acetylcystein ve společnosti Vetpharm, přístup dne 25. srpna 2020.

Individuální důkazy

  1. ↑ Záznam o ACETYL CYSTEINU v databázi CosIng Evropské komise, přístup 7. srpna 2020.
  2. ↑ a b c d e datový list N-Acetyl-L-cystein od společnosti Sigma-Aldrich , přístup ke dni 20. března 2011 ( PDF ).Šablona: Sigma-Aldrich / datum nebylo uvedeno
  3. ↑ Acetylcystein a karbocystein k léčbě akutních infekcí horních a dolních dýchacích cest u dětí bez chronického bronchopulmonálního onemocnění | Cochrane . Května 31, 2013 doi : 10,1002 / 14651858.CD003124.pub4 ( cochrane.org [zobrazena 23. června, 2017]).
  4. ↑ a b c d Odborné informace Šumivé tablety NAC Sandoz® ( Memento ze dne 19. října 2013 v internetovém archivu ) (PDF, 43 kB).
  5. ^ T. Origuchi, K. Migita, T. Nakashima, S. Honda, S. Yamasaki: Regulace exprese cyklooxygenázy-2 v lidských osteoblastických buňkách pomocí N-acetylcysteinu . In: The Journal of Laboratory and Clinical Medicine . páska 136 , č. 5 , 1. listopadu 2000, s. 390-394 , doi : 10,1067 / mlc. 2000.110369 , PMID 11079466 .
  6. ↑ Yu Sun, Jie Chen, Basil Rigas: Chemopreventivní látky indukují oxidační stres v rakovinných buňkách, což vede k nadměrné expresi COX-2 a buněčné smrti nezávislé na COX-2. In: Karcinogeneze. 30, 2008, str. 93-100, doi: 10,1093 / carcin / bgn242 .
  7. ^ T. Origuchi, K. Migita, T. Nakashima: Regulace exprese cyklooxygenázy-2 v lidských osteoblastických buňkách pomocí N-acetylcysteinu. In: J Lab Clin Med. 136 (5), listopad 2000, str. 390-394.
  8. ↑ Erica Hoffer, Yelena Baum, A. Menahem Nahir: N-acetylcystein zvyšuje účinek protizánětlivých léků jako supresorů produkce prostaglandinů v monocytech. In: Zprostředkovatelé zánětu. 11, 2002, str. 321-323.
  9. ↑ Michael J Morgan, Zheng-gang Liu: Přeslech reaktivních forem kyslíku a signalizace NF-κB . In: Cell Research . páska 21 , č. 1 , 1. ledna 2011, s. 103-115 , doi : 10.1038 / cr.2010.178 , PMID 21187859 , PMC 3193400 (volný plný text).
  10. ^ DC Plumb: Veterinary Drug Handbook. In: PharmaVet Publishing. Jezero White Bear Lake (USA), 1999.
  11. ^ RE Johnston, HC Hawkins, JH Weikel Jr.: Toxicita N-acetylcysteinu u laboratorních zvířat. In: Semin Oncol . 10, Suppl 1, 1983, s. 17-24.
  12. ^ H. Keller, A. Faulstich, M. Elker, M. Grell, S. Wuschko, JH Rehders: Klinická studie účinnosti a tolerance N-acetylcysteinu při léčbě COB / COPD u koní. In: Praktický veterinář. 82 (2), 2001, s. 108-117.
  13. ↑ Snížený glutathion (GSH) nebo prekurzory GSH, jako je N-acetylcystein (NAC)? ( Memento z 10. února 2013 v internetovém archivu ) Glutathione News
  14. ↑ Stanovisko Vědecké komise pro potravinářské přídatné látky, příchutě, pomocné látky a materiály přicházející do styku s potravinami (AFC) na žádost Komise týkající se N-acetyl-L-cysteinu pro použití v potravinách pro zvláštní výživu a v potraviny pro spec. In: EFSA Journal. 2, 2004, s. 21, doi : 10,2903 / j.efsa.2004.21 .
  15. ^ B Wolf-Dieter Müller-Jahncke , Christoph Friedrich , Ulrich Meyer: léčivého historii . 2. přepracované a rozšířené vydání. Vědecká smluvní společnost, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-8047-2113-5 , s. 185 .
  16. ↑ a b c d Deniz Cicek a další: Telegram školení v lékárně: Acetylcystein. ( Memento ze 6. října 2014 v internetovém archivu ; PDF) Universität Düsseldorf, 7, 2013, s. 60–74.
  17. ↑ Předepisování léků v praxi . ( Memento ze dne 24. září 2011 v internetovém archivu ; PDF; 397 kB) Svazek 33, 3. vydání, červenec 2006.
  18. ↑ R. Tirouvanziam u a.: Vysoká dávka orálního N-acetylcysteinu, glutathionového proléčiva, moduluje zánět při cystické fibróze. In: PNAS 103, 2006, s. 4628-4633. PMID 16537378 .
  19. ^ H. Kupferschmidt: Terapie otravy paracetamolem ( Švýcarské toxikologické informační centrum (PDF); PDF; 72 kB).
  20. ↑ MJ Smilkstein, GL Knapp, KW Kulig, BH Rumack: Účinnost perorálního N-acetylcysteinu při léčbě předávkování acetaminofenem. Analýza národní multicentrické studie (1976 až 1985) . In: N. Engl. J. Med. Band 319 , č. 24. prosince 1988, str. 1557-1562 , PMID 3059186 .
  21. ^ LF Prescott, J. Park, A. Ballantyne, P. Adriaenssens, AT Proudfoot: Léčba otravy paracetamolem (acetaminofenem) N-acetylcysteinem . In: Lancet . páska 2 , č. 8035 , srpen 1977, s. 432-434 , PMID 70646 .
  22. ^ E. Kozer, G. Koren: Řízení předávkování paracetamolem: současné diskuse . In: Drug Saf . páska 24 , č. 7 , 2001, s. 503-512 , PMID 11444723 .
  23. ↑ B. Bailey: Existují teratogenní rizika spojená s antidoty používanými při akutním zvládání otrávených těhotných žen? In: Birth Defects Res Part A-Clin Mol Teratol . páska 67 , č. 2 , únor 2003, s. 133-140 , doi : 10,1002 / bdra.10007 , PMID 12769509 .
  24. ↑ Richard Dekhuijzen: N-acetylcystein a cytoprotektivní účinky proti bronchopulmonálnímu poškození: od studií in vitro po klinické použití . In: Roberta Masella, Giuseppe Mazza (Ed.): Glutathion a sirné aminokyseliny v lidském zdraví a nemocech . Wiley, 2009, ISBN 0-470-17085-9 , str. 519-542 .
  25. ↑ Steven Fishbane: N-acetylcystein v prevenci nefropatie vyvolané kontrastem . In: Clin J Am Soc Nephrol . Ne. 3 , 2008, s. 281-287 ( plný text , abstrakt ).
  26. ^ E. Seixas, R. Gozzelino, A. Chora a kol.: Hemová oxygenáza-1 poskytuje ochranu před necerebrálními formami závažné malárie . V: PNAS . páska 106 , č. 37 , září 2009, s. 15837-15842 , doi : 10,1073 / pnas.0903419106 , PMID 19706490 , PMC 2728109 (plný text).
  27. ↑ S odstraňovačem kašle proti malárii . In: Wissenschaft.de. 18. srpna 2009, zpřístupněno 9. září 2019 .
  28. ↑ Antibiotika: dlouhodobé poškození způsobené oxidačním poškozením mitochondrií . ( Memento ze 14. září 2013 v internetovém archivu )
  29. ↑ S. Kalghatgi, CS Spina, JC Costello, M. Liesa, JR Morones-Ramirez, S. Slomovic, A. Molina, OS Shirihai, JJ Collins: Baktericidní Antibiotika vyvolejte mitochondriální dysfunkci a oxidační poškození v savčích buňkách. In: Science Translational Medicine. 5, 2013, str. 192ra85-192ra85, doi: 10,1126 / scitranslmed.3006055 .
  30. ↑ hypotéza ACC u chronické prostatitidy . ( Memento z 9. ledna 2011 v internetovém archivu ; PDF; 3,6 MB) In: Laborjournal. 3, 2007, s. 14-18.
  31. ^ Michael Berk, David Copolov, Olivia Dean, Kristy Lu, Sue Jeavons, Ian Schapkaitz, Murray Anderson-Hunt, Fiona Judd a kol.: N-acetylcystein jako prekurzor glutathionu pro schizofrenii - dvojitě zaslepený, randomizovaný, Placebem kontrolovaná studie. In: Biologická psychiatrie. 64 (5), 2008, s. 361-368.
  32. ↑ DL Lafleur et al.: Zvýšení N-acetylcysteinu v inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu refrakterní obsedantně-kompulzivní porucha. In: Psychopharmacology . Svazek 184, číslo 2, leden 2006, s. 254-256.
  33. ^ M. Berk, D. Copolov, O. Dean, K. Lu, S. Jeavons, I. Schapkaitz, M. Andersonhunt, A. Bush: N-acetylcystein pro depresivní příznaky u bipolární poruchy - dvojitě zaslepený Randomizované placebo - kontrolovaná zkouška. In: Biologická psychiatrie . 64 (6), 2008, s. 468-475. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.04.022 . PMID 18534556 .
  34. ^ Eric Ducret, Mickaël Puaud, Jérôme Lacoste, Aude Belin-Rauscent, Maxime Fouyssac, Emilie Dugast, Jennifer E. Murray, Barry J. Everitt, Jean-Luc Houeto, David Belin: N-acetylcystein usnadňuje abstinenci po sobě Eskalace příjmu kokainu. In: Biologická psychiatrie . doi: 10.1016 / j.biopsych.2015.09.019 . PMID 26592462 .