Nifedipin

Strukturní vzorec
Struktura nifedipinu
Všeobecné
Nechráněný název Nifedipin
ostatní jména
  • 3,5-dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylát
  • Dimethyl [2,6-dimethyl-4- (2-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát] ( lékopis )
  • Dimethyl 4- (2-nitrofenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát
  • Latinsky : Nifedipinum
Molekulární vzorec C 17 H 18 N 2 O 6
Stručný popis

nažloutlý krystalický prášek
Externí identifikátory / databáze
Číslo CAS 21829-25-4
Číslo ES 244-598-3
Informační karta ECHA 100,040,529
PubChem 4485
ChemSpider 4330
DrugBank DB01115
Wikidata Q39111
Informace o drogách
ATC kód

C08 CA05

Třída drog

Antihypertenziva

Mechanismus účinku

Antagonista vápníku

vlastnosti
Molární hmotnost 346,33 g · mol -1
Bod tání
  • 169-173 ° C ( polymorf I)
  • 161–163 ° C (Polymorph II)
  • 135 ° C (polymorf III)
rozpustnost
  • velmi špatné ve vodě (56,3 mg l -1 při 25 ° C)
  • Snadno rozpustný v acetonu , málo v ethanolu
bezpečnostní instrukce
Vezměte prosím na vědomí výjimku z požadavku na označování léčiv, zdravotnických prostředků, kosmetiky, potravin a krmiv
Označování nebezpečnosti GHS
07 - Pozor

Pozornost

Fráze H a P. H: 302
P: žádné P-věty
Toxikologická data
Pokud je to možné a obvyklé, používají se jednotky SI . Pokud není uvedeno jinak, uvedené údaje platí pro standardní podmínky .

Nifedipin je léčivo ze skupiny antagonisty kalcia v 1,4-dihydropyridinového typu, snižuje krevní tlak rozšíření hladkých svalů cév . Terapeuticky se nifedipin používá hlavně k léčbě arteriální hypertenze, ischemické choroby srdeční a Raynaudova syndromu . Podávání nifedipinu je kontraindikováno u nestabilní anginy pectoris a akutního infarktu myokardu. Nifedipin je velmi citlivý na světlo.

příběh

Nifedipin (účinná látka v Adalatu ) byl poprvé syntetizován na konci šedesátých let chemikem Friedrichem Bossertem a biologicky a zdravotně testován farmakologem Wulfem Vaterem . V roce 1969 byl společností Bayer AG pověřen Albrecht Fleckenstein vyšetřováním mechanismu účinku léku. Srdeční lék Adalat se stal prvním německým lékem, který v roce 1980 obdržel „Prix Galien“.

Na začátku 70. let byl nifedipin zařazen do kategorie antagonistů vápníku . Počínaje tímto, více 1,4-dihydropyridinů , jako je. B. Nimodipin, nisoldipin a nikardipin vyvinuly a uvedly na trh takzvané dihydropyridiny 2. generace.

Lékárník Ahmed Hegazy (1939-2021) vyvinul zpomalující (zpožděné nebo pomalé uvolňování účinné látky) lékovou formu s dlouhodobým účinkem až 36 hodin a patentoval „Nifedipin 1-4 m2 / g“ 9. září, 1980 (patent EP0047899 nebo DE3033919 ). Společnost Bayer zaregistrovala přípravek na pevné léčivo s nifedipinem u německého patentového úřadu v Mnichově a poté ve více než 40 zemích. Chráněný těmito patenty se Adalat-retard stal v 90. letech nejúspěšnějším samostatným produktem společnosti Bayer s ročními tržbami více než 1 miliardu USD. Rozšíření indikace o vysoký krevní tlak v roce 1985 a novou denní dávku po vynálezu tablety s prodlouženým uvolňováním vedlo k celosvětovému nárůstu prodeje.

Výroba a těžba

Nifedipin se vyrábí Hantzschovou syntézou dihydropyridinu reakcí 2-nitrobenzaldehydu s methylacetoacetátem ( methylacetoacetátem ) v přítomnosti amoniaku :

Syntéza nifedipinu 01. svg

Nifedipin je intenzivní žlutá krystalická látka, která se při působení světla rychle rozkládá

Mechanismus účinku

Nifedipin blokuje příliv iontů vápníku do buněk hladkých svalů cév, což má vazodilatační účinek. V terapeutických dávkách, jako ostatní antagonisté vápníku dihydropyridinového typu, nemá nifedipin žádný relevantní účinek na buňky srdečního svalu.

Indikace

Nifedipin je schválen k léčbě esenciální hypertenze , hypertenzí, Raynaudova syndromu a stabilní anginy pectoris. Kromě toho se osvědčil při léčbě předčasného porodu (mimo označení). K léčbě análních trhlin lze nifedipin použít jako 0,2% krém.

Vedlejší efekty a nežádoucí efekty

Nejdůležitějším vedlejším účinkem nifedipinu je (nadměrný) pokles krevního tlaku. Bolesti hlavy se mohou objevit zejména na začátku terapie. Dalším častým vedlejším účinkem je celkový pocit slabosti. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří: dyspepsie (poruchy trávení), bolest břicha, zácpa, nadýmání, říhání, zvracení, sucho v ústech, anorexie (ztráta chuti k jídlu), malátnost, dušnost (dušnost), nervozita, nespavost, somnolence, hypoestézie , agitovanost, žloutenka, pocení, artralgie (bolest kloubů), svalové křeče, horečka, slabé vidění, zvýšené močení a reflexní tachykardie.

V roce 2007 se objevily náznaky, že na rozdíl od doktrinálního názoru nifedipin nepůsobí pouze na cévy, ale přinejmenším v pokusech na zvířatech ovlivňuje také srdce, které bylo poškozeno hypertenzí. Při pokusech na zvířatech mění nifedipin genetickou informaci pro tvorbu transportních proteinů . Srovnání vzorců těchto aktivovaných a deaktivovaných genů s těmi, které se nacházejí v nemocných lidských srdcích, naznačuje, že nifedipin může mít nežádoucí účinek, přinejmenším na nemocné lidské srdce.

Kontraindikace

Podávání nifedipinu je kontraindikováno u následujících onemocnění: kardiogenní šok, nestabilní angina pectoris , akutní infarkt myokardu (srdeční záchvat) (během prvních 4 týdnů), stenóza aortální chlopně vysokého stupně, současné podávání rifampicinu .

Vzhledem k riziku spouštění zúžení koronárních tepen se nifedipin v nouzové medicíně používá velmi opatrně pouze při podezření na ischemickou chorobu srdeční.

Na základě dostupných klinických studií zatím nelze jednoznačně posoudit riziko užívání nifedipinu během těhotenství . To platí zejména pro období před 20. týdnem těhotenství. Jelikož byl nifedipin v pokusech na zvířatech prokázán jako embryotoxický / fetotoxický, zůstává léčba nifedipinem kontraindikována před koncem 20. týdne březosti.

Použití nifedipinu jako prostředku potlačujícího porod

Nifedipin může být také použit jako prostředek potlačující porod (použití mimo označení ). Několik studií potvrdilo, snášenlivosti a účinnosti těchto látek v porovnání s jinými inhibitory práce , jako je například beta 2 -sympathomimetics a antagonisty prostaglandinu. Při stávající hypertenzi nebo diabetes mellitus mají antagonisté vápníku výhody oproti beta 2 sympatomimetikům. Mají méně časté a méně závažné vedlejší účinky než toto.

Použití nifedipinu při glaukomu

Nifedipin vedl k významnému snížení centrálního sítnicového žilního tlaku u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem (zvýšení tlaku v centrální retinální žíle je považováno za rizikový faktor glaukomu , podobně jako vysoký nitrooční tlak ). Účinek byl zvláště výrazný u pacientů s glaukomem s Flammerovým syndromem : po třech týdnech léčby nifedipinem v nízkých dávkách centrální žilní tlak sítnice poklesl v průměru o 16,07 mm Hg a o 7,28 mm Hg u pacientů s glaukomem bez Flammerova syndromu.

Obchodní názvy

Monopreparace
Adalat (D, A, CH), Aprical (D), Buconif (A), Cardipin (CH), Cisday (D), Corinfar (D), Corotrend (CH), Ecodipin (CH), Fedip (A), Jutadilat (D), Nifeclair (D), Nifedicor (CH), Nifecor (D), Nifelat (D), Nifical (D), Ospocard (A), četná generika (D, A, CH)

Kombinované
přípravky AteNif (D), Belnif (D), Beta-Adalat (A, CH), Bresben (D), Nifetanol (D), Nif-Ten (D, A, CH), Sali-Adalat (D), Tredalat (D)

Individuální důkazy

  1. ↑ a b European Pharmacopoeia Commission (Ed.): European Pharmacopoeia, 5. vydání . páska 5,0-5,8 , 2006.
  2. ↑ a b c A. Burger, KT Koller: Polymorfismus a pseudopolymorfismus na nifedipinu. In: Sci. Pharm. 64, 1996, str. 293-301.
  3. ↑ b c Vstup na Nifedipine v ChemIDplus databázi United States National Library of Medicine (NLM)
  4. ↑ a b Datový list Nifedipin ≥98% (TLC), prášek od Sigma-Aldrich , přístup 16. dubna 2011 ( PDF ).
  5. ↑ Erik Verg: Milníky. 125 let společnosti Bayer. Vydal sám Bayer AG, Leverkusen 1988, ISBN 3-921349-48-6 ( digitalizovaná verze ), s. 497.
  6. ^ Prix ​​Galienova síň slávy. Získaný 9. března 2021 .
  7. ^ Wolf-Dieter Müller-Jahncke , Christoph Friedrich , Ulrich Meyer: Lékařská historie . 2., přepracované a rozšířené vydání. Wissenschaftliche Verlags-Gesellschaft, Stuttgart 2005, ISBN 3-8047-2113-3 , s. 173 f .
  8. ↑ Ahmed Hegasy, Klaus-Dieter Rämsch: Tuhé léčivé přípravky obsahující nifedipin a způsoby jejich výroby. (PDF) In: European Patent Gazette. Evropský patentový úřad, 4. ledna 1984, přístup 13. března 2021 .
  9. ↑ Alexander Mey: Management životního cyklu farmaceutických produktů. (PDF) Erfurter Hefte, 2013, s. 17 , přístup 10. března 2021 .
  10. ↑ Patent USA 3 485 847 (Bayer, 31. prosince 1969).
  11. ^ A. Kleemann , J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Farmaceutické látky - syntéza, patenty, aplikace. 4. vydání. Thieme-Verlag, Stuttgart 2001, ISBN 1-58890-031-2 .
  12. ↑ K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann, K. Starke: Obecná a speciální farmakologie a toxikologie. 9. vydání. Urban & Fischer Verlag / Elsevier, Mnichov / Jena 2006, ISBN 3-437-44490-5 , s. 626–629.
  13. ↑ Reinhard Larsen: Anestezie a intenzivní medicína v srdeční, hrudní a cévní chirurgii. 5. vydání. Springer, Berlin / Heidelberg / New York a další 1999, ISBN 3-540-65024-5 , s. 63 f.
  14. ↑ Janine Drexler: Větší bezpečnost pro hypertenzní pacienty. Fraunhofer-Gesellschaft, tisková zpráva z 11. října 2007 na Informationsdienst Wissenschaft (idw-online.de), přístup 24. srpna 2015.
  15. ↑ M. Smollich: Nifedipin při hypertenzi během těhotenství - indikace a prenatální toxikologická bezpečnost. GRIN, 2009, ISBN 978-3-640-24380-8 .
  16. ↑ L. Fang, S. Turtschi, M. Mozaffarieh: Účinek nifedipinu na retinální žilní tlak u pacientů s glaukomem s Flammerovým syndromem. In: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. , 253 (6), červen 2015, s. 935-939. doi: 10,1007 / s00417-015-3001-7 .
  17. ↑ Červený seznam online , od října 2009.
  18. ↑ dop. Komp. d. Švýcarsko , od října 2009.
  19. ↑ AGES-PharmMed, od října 2009.