Acetylcholinesteráza

Acetylcholinesteráza
Acetylcholinesteráza
Ribbonový model lidského monomeru AChE v komplexu s fascikulinem (hadí toxin ), podle PDB  1B41

Stávající strukturální data : 1b41 , 1f8u , 1vzj , 1PUV , 1PUW , 2CLJ , 2X8B , 3LII 4BDT , 4EY4 , 4EY5 , 4EY6 , 4EY7 , 4EY8 , 4M0E , 4M0F , 4PQE

Vlastnosti lidského proteinu
Hmotnost / délka primární struktury 58,4 až 67,4 kilodaltonů / 526 až 617 aminokyselin (v závislosti na izoformě)
Sekundární až kvartérní struktura Homotetramer
Izoformy 4. místo
Identifikátor
Genová jména AChE  ; ARAChE; N-AChE; YT
Externí ID
Klasifikace enzymů
ES, kategorie 3.1.1.7 ,  esteráza
Typ odpovědi hydrolýza
Podklad Acetylcholin + H 2 O
produkty Cholin + acetát
Výskyt
Homologická rodina Karboxylesteráza
Rodičovský taxon Strunatci
Ortolog
člověk Dům myš
Entrez 43 11423
Soubor ENSG00000087085 ENSMUSG00000023328
UniProt P22303 P21836
Refseq (mRNA) NM_000665 NM_001290010
Refseq (protein) NP_000656 NP_001276939
Genový lokus Chr 7: 100,89 - 100,9 Mb Chr 5: 137,29 - 137,29 Mb
PubMed vyhledávání 43 11423

Ribbonový model AChE z Torpedo californica v komplexu s Huperzinem, podle 1EA5

Acetylcholinesterázy ( AChE ) je enzym ze skupiny cholinesteráz , které specificky neurotransmiter acetylcholin (ACh) v kyselině octové a cholinu hydrolyzovaných .

účinek

AChE působí primárně v centrálním nervovém systému (CNS), na neuromuskulárních synapsích (jako je motorická koncová deska ) a v autonomním nervovém systému , protože ACh se zde používá jako neurotransmiter pro exocytózu . Acetylcholinesteráza je jedním z nejrychlejších enzymů vůbec (řízené difúzí, viz kinetika enzymů a difúze ). Vysoká rychlost je nezbytná, aby byl časový interval mezi excitacemi přenášenými neurony co nejkratší okamžitým rozpadem neurotransmiteru.

Struktura aktivního centra enzymu

Aktivním centrem je umístěn v 20 angstromů (2 nanometr) hluboké kapsy v enzymu (také známý jako rokle ) a skládá se z katalytické triády (součást esteratic místě ES), který se skládá z aminokyselin serin , histidin a kyselinu glutamovou , na kterém je acetylcholin štěpen, a na opačné straně (ve vzdálenosti o něco více než 4 Angstromy (0,4 nm)) aniontové místo (AS), na které se váže atom dusíku acetylcholinu. V blízkosti ES jsou další vazebná místa, například kapsa pro acylovou skupinu acetylcholinu. Názvy pocházejí z doby před stanovením přesné trojrozměrné struktury enzymu: ES (esteratické místo) s aktivním středem, aniontové místo AS (aniontové místo) a mimo hlubokou kapsu na vnějším okraji periferního aniontového místa ( PAS), je důležitý pro vazbu řady AChE inhibitorů (jako je například hadí jed fascikulin ) a pro alosterickou modulaci funkce enzymu.

Inhibitory cholinesterázy

Inhibitory cholinesterázy zvyšují koncentraci acetylcholinu jak na motorické endplate svalových buněk, tak v parasympatickém nervovém systému . Jeho použití je v medicíně velmi rozšířené.

Podle švédské studie mají donepezil, rivastigmin a galantamin také kardioprotektivní účinky. U pacientů, kteří užívali tyto léky na Alzheimerovu chorobu, byla o třetinu nižší pravděpodobnost infarktu . Úmrtnost byla také nižší v této skupině. Některé složky Harpagophytum procumbens (ďáblův dráp) mohou navíc inhibovat cholinesterázy, včetně acetylcholinesterázy.

Další aplikací inhibitorů cholinesterázy jsou insekticidy , jako např

a bojové chemické látky jako

Acetylcholinesterázy je inhibována , mimo jiné tím, že organofosforových kyselých esterů prostřednictvím fosforylace z serinu . Enzym se stává neúčinným, tj. Již nemůže hydrolyzovat ACh a ACh se akumuluje ve vyšších koncentracích v synaptické štěrbině . Zvýšení parasympatického tónu vede k motorické a citlivé nadměrné stimulaci vnitřních orgánů, zejména ke křečím zažívacího traktu, a může vést k úmrtí na paralýzu dýchacích cest . Různé karbamáty používané jako insekticidy mají analogický účinek , přenášejí svou karbamátovou skupinu na serin a tím deaktivují enzym. Dalšími inhibitory AChE jsou např. B. diisopropylfluorophosphate (DIFP), 4-chloromercuribenzoic kyselina a Huperzine .

Řada nervových látek typu esteru s organickou kyselinou fosforečnou, jako je sarin , VX a Novitschok, působí jako zvláště účinné inhibitory AChE, ve kterých molekuly zapadají do hluboké kapsy enzymu napodobováním vazby acetylcholinu na samotné ES a AS. Aminoskupina VX a Novitschok se váže na AS, skupina esteru kyseliny fosforečné na ES. Bojové látky fosforylují serin v aktivním centru a tvoří s ním kovalentní vazbu. Způsobem specifickým pro příslušnou nervovou látku následuje proces zvaný stárnutí , který začíná víceméně rychle a vede k nevratné ztrátě funkce enzymu. Komplex s konformačními změnami, který se tvoří během stárnutí dealkylací na skupině fosforu, je poté rezistentní vůči spontánní hydrolýze a silným nukleofilům ( oximům ) podávaným jako protijed .

Jiná použití

Acetylcholinesteráza se také používá v zařízeních pro kontrolu pitné vody nebo pro zkoumání vzorků na insekticidy nebo jiné toxiny inhibující acetylcholinesterázu.

Viz také

literatura

  • Hay Dvir, Israel Silman, Michal Harel, Terrone Rosenberry, Joel Sussman: Acetylcholinesteráza: Od 3D struktury k funkci . In: Chem. Biol. Interact. , Svazek 187, 2010, str. 10-22, PMC 2894301 (plný text)

webové odkazy

Individuální důkazy

  1. ↑ Hay Dvir, Israel Silman, Michal Harel, Terrone Rosenberry, Joel Sussman: Acetylcholinesteráza: Od 3D struktury k funkci . In: Chem. Biol. Interact. , Svazek 187, 2010, s. 10-22, Obrázek 7,8, PMC 2894301 (volný plný text).
  2. ↑ Viz obrázek 2 ve Dvir et al.: Acetylcholinesteráza . In: Chem. Biol. Interact. , Svazek 187, 2010
  3. ↑ P. Nordstrom, D. Religa, A. Wimo, B. Winblad, M. Eriksdotter: Použití inhibitorů cholinesterázy a riziko infarktu myokardu a úmrtí: celostátní kohortní studie u pacientů s Alzheimerovou chorobou. In: European Heart Journal . 34, 2013, s. 2585-2591. doi: 10,1093 / eurheartj / eht182
  4. ^ MI Georgiev, K. Alipieva, IE Orhan: Cholinesterázové inhibiční a antioxidační aktivity Harpagophytum procumbens ze systémů in vitro . In: Phytother. Res. Únor 2012, s. 313-316 , doi : 10,1002 / ptr.3555 , PMID 21721061 .
  5. ^ Horst Thiermann, Nadine Aurbek, Franz Worek: Léčba otravy nervovými agenty . In: Franz Worek, John Jenner, Horst Thiermann (eds.): Chemical Warfare Toxicology . Royal Society of Chemistry, svazek 2, 2016, s. 4