Poprvé Masetti soutěžil v prvním ročníku mistrovství světa motocyklů v roce 1949 (třída 125 cm³) s Morini . V sezóně 1950 zvítězil na mistrovství světa ve třídě do 500 cm³ s Gilerou s těsným náskokem nad Geoffem Dukeem ( Norton ) . V následujícím roce zvítězil na Velké ceně Španělska a v roce 1952 opět na litrovém Světovém poháru. V sezóně 1953 Masetti nastoupil na NSU ve třídě do 250 cm³, ale měl nehodu v Imole , takže se už nemohl sezóny zúčastnit. V následujícím roce opět soutěžil s Gilerou ve třídě 500 ccm a skončil druhý za svým starým soupeřem Geoffem Dukeem. Od roku 1955 Masetti jel pro MV Agusta a v roce 1958 odešel z motoristického sportu po méně než úspěšné sezóně.
Umberto Masetti poté žil v Maranellu a zemřel tam 28. května 2006 ve věku 80 let na respirační onemocnění.